HER2 NO CÂNCER DE MAMA E NO NSCLC: AVANÇOS, TERAPIAS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

Introdução:

O receptor HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2) desempenha um papel crucial na regulação do crescimento celular. Sua superexpressão ou mutação está associada ao desenvolvimento de diversos tipos de câncer, sendo mais estudado no câncer de mama HER2-positivo e no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). O avanço das terapias direcionadas revolucionou o tratamento desses tumores, melhorando significativamente a sobrevida dos pacientes. Este artigo explora as semelhanças e diferenças entre as abordagens terapêuticas para HER2 no câncer de mama e no NSCLC, destacando os novos tratamentos e perspectivas futuras.

O Papel do HER2

O câncer de mama HER2-positivo representa cerca de 15-20% dos casos de câncer de mama. A amplificação do gene ERBB2 leva à superexpressão da proteína HER2, resultando em proliferação celular descontrolada. Isso torna a doença mais agressiva, mas também fornece um alvo terapêutico eficaz.

Diagnóstico do HER2 no Câncer de Mama

Os métodos padrão para detecção do HER2 incluem:

• Imuno-histoquímica (IHC) – Avalia a expressão da proteína HER2. Resultados 3+ são positivos, 2+ são inconclusivos, e 1+ ou 0 são negativos.
• Hibridização in situ por fluorescência (FISH) – Confirma a amplificação do gene ERBB2 em casos de IHC 2+.
• HER2-low – Categoria emergente (IHC 1+ ou IHC 2+ com FISH negativo), agora elegível para terapias direcionadas.

Principais Terapias Direcionadas ao HER2 no Câncer de Mama

1. Anticorpos Monoclonais:
   
   • Trastuzumabe (Herceptin) – Primeiro anticorpo monoclonal aprovado para HER2-positivo.
   • Pertuzumabe (Perjeta) – Inibe a dimerização do HER2, usado em combinação com Trastuzumabe.
2. Conjugados Anticorpo-Droga (ADCs):
   
   • Trastuzumabe Deruxtecan (T-DXd / Enhertu) – Alta eficácia, agora aprovado para HER2-low.
   • Trastuzumabe Emtansina (T-DM1 / Kadcyla) – Indicado para pacientes que progrediram após Trastuzumabe.
3. Inibidores de Tirosina Quinase (TKIs):
   
   • Neratinibe (Nerlynx) – Reduz risco de recorrência.
   • Tucatinibe (Tukysa) – Opção eficaz em metástases cerebrais.
   • Lapatinibe (Tykerb) – Bloqueia EGFR e HER2.

HER2 Como Alvo Terapêutico no NSCLC

Diferente do câncer de mama, onde a superexpressão de HER2 é predominante, no NSCLC as alterações HER2 ocorrem principalmente por mutações ativadoras no gene ERBB2, afetando de 1% a 4% dos casos. A amplificação do HER2 e a superexpressão também ocorrem, mas são menos frequentes.

Diagnóstico do HER2 no NSCLC

Os testes incluem:

• NGS (Sequenciamento de Próxima Geração) – Detecta mutações ERBB2.
• FISH – Confirma amplificação do HER2.
• IHC – Avalia expressão da proteína HER2.
• Biópsia líquida – Alternativa para análise de DNA tumoral circulante.

Principais Terapias Direcionadas ao HER2 no NSCLC

1. Anticorpos Monoclonais:
   
   • Trastuzumabe e Pertuzumabe – Testados no NSCLC, mas com eficácia limitada.
2. Conjugados Anticorpo-Droga (ADCs):
   
   • Trastuzumabe Deruxtecan (T-DXd) – Demonstrou taxa de resposta objetiva de 55% no estudo DESTINY-Lung01.
3. Inibidores de Tirosina Quinase (TKIs):
   
   • BAY 2927088 – Mostrou eficácia e segurança no estudo SOHO-01.
   • Zongertinibe – TKI específico para HER2, incluindo pacientes com metástases cerebrais.

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Apesar dos avanços, ainda há desafios a serem superados:

1. Melhor acessibilidade aos testes moleculares – Expandir o uso de NGS e biópsias líquidas.
2. Resistência ao tratamento – Mecanismos de escape do tumor ainda são pouco compreendidos.
3. Tratamento de metástases cerebrais – Especialmente em NSCLC, a resposta dos medicamentos precisa ser otimizada.

O futuro das terapias anti-HER2 passa pelo desenvolvimento de novas gerações de TKIs, ADCs mais eficazes e combinações com imunoterapia, buscando aumentar a sobrevida dos pacientes e oferecer opções mais personalizadas.

As terapias direcionadas ao HER2 revolucionaram o tratamento do câncer de mama HER2-positivo e estão avançando no câncer de pulmão HER2-mutado. O uso de anticorpos monoclonais, ADCs e TKIs demonstra eficácia crescente, melhorando as taxas de resposta e a qualidade de vida dos pacientes. Com novas pesquisas e ensaios clínicos, espera-se que esses tratamentos se tornem ainda mais acessíveis e eficazes em diferentes tipos de tumores.

1. Modi, S., et al. “Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.” New England Journal of Medicine, 2020.
2. Li, B.T., et al. “HER2-Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancers: The Next Frontier.” Clinical Cancer Research, 2022.
3. NCCN Guidelines. “Non-Small Cell Lung Cancer: HER2-Targeted Therapies.” 2024.
4. ASCO 2024. “DESTINY-Lung01 and Lung02: Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutated NSCLC.”
5. FDA Approval Reports. “Trastuzumab Deruxtecan for HER2-Low Breast Cancer.” 2023.